第34回 Wako 研討會 神經科學:從基礎到臨床


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群馬大學大學院 醫學系研究科 功能形態學領域 巖崎 廣英


第34回Wako研討會《神經科學:從基礎到臨床》于2018年11月14日在東京秋葉原的秋葉原會議廳舉行。在開始之前,策劃了本研討會的順天堂大學的內山安男老師就研討會的主旨進行了演講。內山老師提到,近年,基礎醫學的研究人員積極參與免疫治療和癌癥等領域的研究,并強調了在神經科學中這樣的基礎研究和臨床的結合也會越來越重要。實際上,這次參與演講的各位老師都提到了基礎研究與臨床相結合的話題。


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第一位進行演講的順天堂大學的谷田以誠老師的演講題目是《在大腦神經細胞中觀察自噬現象》。首先,在介紹了自噬和溶酶體降解系統之后,將重點轉向了其和神經退行性的關聯,講述了與自噬體的形成相關的Atg7和Atg9的大腦神經特異性敲除小鼠中觀察到星形膠質細胞的增加、浦肯野細胞脫落、蛋白陽性聚集體增加,并且顯示出神經突起生長異常。另外,關于溶酶體功能與神經退行性疾病的關系,谷田老師表示說溶酶體中主要蛋白分解酶的組織蛋白酶D敲除小鼠、蛋白酶B和L雙敲除小鼠,在大腦中觀察到蠟狀脂褐素顆粒的積累。此外,谷田老師新制作的PK(pHluorin-mKate2 tandemfluorescent protein)-LC可以將過去無法觀察的大腦和腎臟中的自噬可視化。最后,結合自噬的可視化,還介紹了一種可以用光學顯微鏡和電子顯微鏡觀察同一個樣本的新手法,也就是“光電子相關顯微鏡法(CLEM))”。谷田老師命名為CLEM-Red的熒光蛋白是用鋨酸固定并進行猝滅,然后通過TUK solution處理恢復熒光,即使電子顯微鏡用試劑處理的樣本,熒光也會殘留。近期富士膠片和光純藥株式會社將會發售CLEM-Red和TUK solution,發售后希望各位可以嘗試使用一下。CLEM-Red是紅色的熒光蛋白,今后也會開發擁有同樣性質的綠色熒光蛋白。


第二位進行演講的東京大學的岡部繁男老師的演講題目是《通過形態觀察探索功能和病理-目標新的神經突觸形態學》,講述了關于出生后早期發現的神經突觸形成、移除過程和突觸穩定的機制,以及興奮性突觸形成場所脊髓的形態分析。人的大腦在2歲時會迅速發育,在此期間樹突上的棘數會增加。踏入青春期之后就會慢慢地減少,成年后突觸的數量就會穩定下來。所以岡部老師認為突觸的變化與自閉癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病等各種神經精神疾病以及發育障礙的發病時期密切相關(Penzes et al., 2011)。維持神經突觸的穩定被認為對長期記憶的維持十分重要,但另一方面突觸也需要有可塑性以應對外界的變化。岡部老師這次特別就最近被確定為突觸的不穩定因素BMP4為中心進行了演講。用EGFP標記的BMP4在海馬神經細胞中表達后,EGFP-BMP4通過快速軸突運輸,神經活動增加,運輸就會停止,軸突中釋放出來的BMP4在前突觸附近停留,結果顯示細胞膜上的BMP4簇會使突觸不穩定。另外,使用雙光子顯微鏡進行in vivo成像時,可以使用活體動物觀察樹突棘隨時間的動態變化,但是分析3類自閉癥模型小鼠出生后早期的樹突棘動態后發現,3個種類樹突棘的形成和移除都十分地亢進。這樣的樹突棘動態的亢進狀態會抑制穩定的神經回路的形成,岡部老師認為這可能是引起自閉癥的病理原因。最后,岡部老師闡述了使用超高分辨率顯微鏡觀察小鼠海馬分散體中樹突棘形態的分析。通過用超高分辨率顯微鏡中的一種結構照明法(SIM)拍攝的樹突棘的畫像對主成分分析或機械學習對其形態進行分類,講述了樹突棘形態和可塑性變化的關系。


第三位進行演講的山梨大學的大塚稔久老師的演講題目是《神經突觸活動區:從分子結構到對大腦病理的理解》。活動區是突觸前方高電子密度的部位,大塚老師認為這與突觸囊泡的開口釋放相關。大塚老師將局部存在于大鼠大腦活動區的分子分為CAST和ELKS。并且,還闡述了位于神經末梢的SAD激酶直接磷酸化CAST,這種磷酸化的on/off對突觸的短期可塑性起控制作用。另外,CAST/ELKS通過調節存在于視網膜突觸以及腦干Calyx of Held突觸中的鈣通道,闡明了CAST/ELKS可以控制突觸囊泡。關于與病理學的相關性,發現ELKS是自閉癥患者基因組中的罕見突變,CAST的敲除小鼠中發現母體小鼠的養育行為異常,被認為與母鼠的忽視行為有關。


研討會上半部分的3個演講都主要以分子和細胞水平為主體進行了演講,但是下半部分的3個演講主要以個體和行為水平為主體進行了論述。首先,京都大學的伊佐正老師的以《大腦的運動促進機能恢復》為題目,講述了獼猴由于脊髓損傷,手指不能準確握爪,難以抓取食物的功能恢復。眾所周知,手指的纖細運動是由皮質脊髓束來控制的,當該路徑產生障礙時,通過腦干的間接途徑和通過脊髓固有神經元的間接途徑等會代替該路徑工作來進行功能恢復。實際上,伊佐老師還向我們展示了脊髓損傷幾周后,猴子慢慢恢復抓取食物的行為的視頻,讓人留下了深刻的印象。并且伊佐老師還展示了一種比起傳統的外科手術更精確地執行脊髓損傷的分子生物學手法。具體地說就是開發了一種使用逆行病毒載體和順行病毒載體只切斷雙重感染細胞中通路的系統。用這個系統特異性切斷脊髓固有神經元后的結果是,骨髓固有神經元被抑制,手指的纖細運動不會得到恢復,但是一旦治愈了的話,抑制脊髓固有神經元也沒有任何效果。另外,從PET的腦功能分析中可以明確地看出,脊髓損傷后的大腦皮層運動區和運動前區被活化以及作為賦予動機的中樞的伏隔核的邊緣系統也被活性化了。令人感興趣的是,伊佐老師還向我們展示了即使是恢復了握爪功能的猴子,如果向猴子的伏隔核注入muscimol使其功能惡化就會再次使手指產生麻痹,無法進行正確的握爪運動的視頻。由于脊髓損傷造成的機能喪失會完全由別的大腦部分進行補償,這一現象十分有趣,但是對于腦梗塞和腦出血等進行康復治療的患者們來說,闡明這種機能恢復的機制是一個很實際的問題,希望它可以盡早應用于臨床。


接下來順天堂大學的服部信孝老師的演講題目是《帕金森病的發病機制:從遺傳性帕金森病中得到啟發》。服部老師首先簡單概述了一下帕金森病的研究歷史后,介紹了帕金森病最新的研究成果和治療法。還特別說到了帕金森病與氧化應激之間的關系。至今被認為帕金森病致病原因的基因中,parkin和pink1與劣質線粒體的去除(mitophagy)有關。與此相關的還介紹了咖啡因可以有效去除氧化應激,是降低帕金森病風險的因子。此外,雖然服部老師是臨床醫學研究室的,但是也有開展使用果蠅的研究。例如,敲除了Park14的果蠅中觀察到磷脂代謝的異常。服部老師的演講生動有趣,簡單易懂,聽者們興趣濃厚。他演講中引用的“上醫醫國,中醫醫人,下醫醫病。”(陳延之《小品方》)的這句話讓人印象深刻。2007年出生的孩子推測其中50%能夠活到107歲。如果不斷向長壽化方向發展的話,帕金森的患病率也可能會不斷增大。闡明帕金森病的機制,基于發病機制確立治療法就是“醫國”,也能感覺到服部老師有此強烈的意識。


最后東京大學的笠井清登老師的演講題目是《精神疾病的逆向翻譯研究》,演講的主要內容是精神分裂癥的疾病相關神經回路的鑒定。首先,在簡單說明了精神分裂癥后,闡述了在精神分裂癥患者中觀察到大腦上顳回的灰質體積減少以及源自該部位的聽覺失匹配負波(mismatch negativity, MMN)的漸進性振幅衰減。另外,還介紹了谷氨酸受體中的一種NMDA受體參與了MMN的發生,以及血清谷氨酸濃度和精神分裂之間的關系。此外,還表示在精神分裂癥患者的大腦中,參與GABA神經傳遞系統的auditory steady state gamma-band oscillatory responses(40Hz ASSR)中發現了異常。并且, MRI大規模Meta分析的結果顯示,精神病分裂癥患者中左側蒼白球增大。笠井老師還強調了由于這些特征在人以外動物中也可以檢測評估,因此建立了不同物種之間也可以進行翻譯(= Translatable)的指標,為客觀評估以及診斷精神神經疾病起到了一定的作用。最后笠井老師還介紹了精神疾病和基因變異之間的關聯的22q11.2缺失綜合征。22q11.2缺失綜合征是微缺失22號染色體引起的遺傳性疾病。在兒童早期會與法洛四聯癥為首的心臟病合并,青春期以后如精神分裂癥等的精神病就會進入高發期。


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本次研討會上,活躍在各研究領域第一線的老師們分別進行了50分鐘左右的演講,讓我們充分地了解并學習了各個領域的歷史發展和背景。衷心感謝籌辦了這次研討會的內山先生,以及演講的各為老師,以及開辦這次研討會的運營商富士膠片和光純藥株式會社。

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